神大ら,紫外線損傷DNAの修復の仕組みを解明

神戸大学,東京大学,大阪大学は,スイスのフリードリッヒ・ミーシャー生物医学研究所等との共同研究で,細胞内で染色体構造を取ったゲノムDNAが紫外線によって損傷を受けたとき,この損傷を効率良く検出して修復を開始するしくみを分子レベルで解明した(ニュースリリース)。

ゲノムDNAの損傷を引き起こす身近な要因の1つとして紫外線が挙げられる。紫外線によりゲノムDNAが損傷すると,DDB1とDDB2から成るタンパク質複合体(UV-DDB)が損傷を効率良く見つけて結合することで修復の開始を促進する。染色体構造の基本構成単位であるヌクレオソーム上でUV-DDBがどのようにして効率良く損傷を検出するのかはこれまで不明だった。

研究グループは,特定の位置に損傷を含むDNAとヒストンタンパク質によってヌクレオソームを形成させ,これにUV-DDBを結合させた複合体の立体構造を低温電子顕微鏡により解析した。その結果,損傷がヌクレオソームの外側(ヒストンタンパク質の表面から最も遠い位置)に露出している場合には,元のヌクレオソームの構造をほとんど変えずにUV-DDBが損傷に結合できることが確かめられた。

次に損傷の位置を数塩基ずつずらした種々のDNAを用いてヌクレオソームを調製し,同様の解析を行なった。これにより損傷がヒストンタンパク質の表面に向かって次第に近づき,ヌクレオソームの内側に隠れるため,UV-DDBのアクセスに影響を与えると予想した。

実際,損傷が元の位置から移動するに従ってUV-DDBの結合が弱まる傾向が見られた一方,そのような条件で形成された複合体の構造を低温電子顕微鏡で解析したところ,ヌクレオソーム上でDNAが数塩基分「滑る」ことで,損傷が当初の想定よりもヌクレオソームの外側に向いていることがわかった。

一般に,DNA損傷はゲノムDNA上のどこでいつ発生するか予測することは困難。今回の結果は,標的となるDNA損傷がヌクレオソームの内側に隠れているときに,損傷を検出するタンパク質がATP加水分解のエネルギーを使わずにヌクレオソーム側の構造変化を引き起こすことで安定な複合体を形成し,修復反応の開始を可能にするメカニズムを初めて明らかにしたものという。

研究グループは,このメカニズムをSlide-Assisted Site-Exposure(SAsSE)と命名した。また,今回の研究成果がDNA修復にとどまらず幅広いゲノム機能の制御を考える上で重要な意義を持つとし,今後,紫外線に対する防護や皮膚がんの予防につながる創薬などへの応用が期待できるとしている。

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