阪大ら,iPSから異なる眼の細胞を選択的に分化誘導

大阪大学らの研究グループは,培養皿のコーティングに用いる基底膜タンパク質ラミニンの種類(アイソフォーム)が多能性幹細胞(iPS細胞)の眼の細胞への分化過程における運命決定に寄与していることを明らかにした(ニュースリリース)。

iPS細胞は無限に増殖し,私たちの身体を構成する様々な細胞に分化することができることから再生医療や創薬研究,発生研究に非常に有用。研究グループはこれまでに,ヒトiPS細胞から眼全体の発生を模倣した2次元培養系を用いて,様々な眼の細胞を含む多層状コロニー(SEAM)を誘導し,機能的な角膜上皮組織「iPS角膜上皮シート」の作製に成功している。iPS角膜上皮シート移植は難治性角膜疾患に対する新たな再生医療として期待されている。

iPS細胞がどのような細胞になるかという運命決定において,成長因子などを含む培養液と同様に,細胞の足場となる基質も重要な役割を果たすことが近年報告されている。眼全体の発生を模倣したSEAMは,神経,神経提,網膜,角膜等で構成されており,細胞の足場となる基質,基底膜タンパク質「ラミニン」上で,iPS細胞から自律的に発生する。しかし,SEAMの発生におけるラミニンの役割はわかっていなかった。

研究グループはまず,足場がiPS細胞の分化に与える影響について着目した。ラミニン211を基質としてiPS細胞を培養し,分化させると,神経堤細胞が多く誘導された。この際に,Wntシグナルパスウェイに関連する遺伝子やWntシグナルの標的となる遺伝子(AXIN2,LEF1)の発現が上昇しており,神経堤細胞の分化過程においてWntシグナルが活性化していることが明らかになった。

次に,ラミニン332を基質としてiPS細胞を培養し,分化を促すと,角膜上皮細胞が多く誘導された。ラミニン332上で誘導し作製したiPS角膜上皮細胞シートでは,角膜上皮細胞のマーカー(PAX6,KRT12,MUC16,p63)が発現していることが確認された。

また,ラミニン511を基質としてiPS細胞を培養し分化を促すと,iPS角膜上皮シートのもととなるSEAMが形成され,細胞密度によって制御されるYAPシグナルが関連していることが示唆されたという。

研究グループは今回の研究により,iPS細胞の足場による運命決定制御機構や眼の発生機序の解明,さらには角膜再生医療実用化に向けたiPS角膜上皮細胞の作製効率化が期待されるとしている。

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