東北大学大学院医学系研究科医化学分野教授の山本雅之氏らは、東京都医学総合研究所研究員の一村義信氏、副参事研究員の小松雅明氏らとの共同研究において、二つの生体防御機構（オートファジーとKeap1-Nrf2経路）がp62たんぱく質のリン酸化を介して連動していること、この機構をがん細胞が自身の増殖に利用していることを明らかにした。
p62たんぱく質はストレスにより細胞内に生じた異常たんぱく質凝集体や異常ミトコンドリア、さらに細胞内に侵入した細菌を認識し、それらをオートファゴソームに輸送する受容体であると提唱されている。今回、研究グループは、p62が異常たんぱく質凝集体、異常ミトコンドリアや細胞内侵入細菌に集積するとリン酸化を受け、その結果p62とKeap1との結合が著しく増強され、Nrf2が活性化することを見出した。つまり、オートファジーとKeap1-Nrf2経路がp62のリン酸化を介して連動していることを発見した。
正常な細胞においてはp62のリン酸化はストレス誘導時のみ観察されたが、肝細胞がん細胞株や肝細胞がん患者組織においては恒常的にp62がリン酸化され、Nrf2が持続的に活性化されていた。
重要なことに、肝がん細胞における p62のリン酸化を抑制すると、がんの増殖が著しく抑制された。このことは、p62のリン酸化やp62とKeap1との結合を標的とした化合物が肝細胞がんの新しい創薬候補になり得ることを意味する。この発見により、p62を標的とした化合物が新しい抗がん剤の創薬候補になることが期待される。
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